0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Фармакологические свойства вещества

24. Зависимость фармакологических эффектов от физико-химических свойств и химической структуры лекарственного вещества.

Зависимость действий лекарственных средств от свойств организма

Возраст. Чувствительность организма к лекарственным препаратам меняется в зависимости от возраста. Особой осторожности требует назначение лекарств маленьким детям и пожилым людям. Организм ребенка (особенно раннего детского возраста) находится в стадии формирования, и многие защитные и приспособительные механизмы развиты еще слабо. Недостаточно сформированы ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ. Дети особенно чувствительны к препаратам, угнетающим центральную нервную систему (морфин, снотворные средства), ядам и сильнодействующим веществам. Более подробно эти вопросы изучает педиатрическая фармакология.

Для детского возраста вывести какой-либо общий критерий дозировок довольно сложно. Поэтому в фармакопее и различных справочниках даются специальные таблицы с указанием высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих средств для детей различных возрастных групп.

Дозировки лекарств для взрослых предусмотрены в возрасте 14—60 лет. Больным старше 60 лет дозы предлагается уменьшать на 1/2—1/3. Это объясняется целым рядом изменений, наступающих в организме в процессе старения.

В последние десятилетия сформировался новый раздел медицины — геронтология (от греч. geron — старец, logos — наука), которая занимается медицинскими проблемами старческого организма. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия лекарств в пожилом возрасте, ведет поиски лекарственных средств для предупреждения или ослабления явлений преждевременного старения организма.

Масса тела. Естественно, чем больше масса тела больного, тем больше должна быть доза (в пределах диапазона терапевтических доз) лекарственного вещества. В ряде случаев для большей точности доза лекарственного средства рассчитывается на 1 кг массы больного.

Пол. Различия в чувствительности к лекарственным веществам представителей разного пола невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма (менструация, беременность, период лактации), его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Особенно важно учитывать, что некоторые лекарственные средства могут оказывать влияние на развитие плода и явиться причиной врожденных уродств (тератогенное действие). Поэтому целый ряд лекарственных препаратов в период беременности применять нельзя.

Состояние организма. Действие лекарственных веществ на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функции тех органов, на которые направлено их действие, и наоборот, Угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства снижают температуру тела только в условиях лихорадки. При заболевании печени или почек активность лекарственных веществ может усиливаться вплоть до появления токсических явлений. Это может быть связано с замедленным разрушением лекарств в печени и затруднением их выведения из организма почками.

Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным препаратам у отдельных лиц может быть повышенная чувствительность, которая проявляется специфической реакцией. В таких случаях даже небольшое количество лекарственного вещества вызывает кожные высыпания (крапивницу), повышение температуры тела, а иногда тяжелое состояние, при котором артериальное давление снижается и наступает спазм бронхов (анафилактический шок). Подобную врожденную индивидуальную непереносимость некоторых лекарств, так же, как и некоторых пищевых продуктов, называют идиосинкразией.

Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам в значительной мере зависит от генетических (наследственных) свойств организма. Встречаются люди с наследственной неполноценностью тех или иных ферментов, принимающих участие в обменных процессах, в том числе и в метаболизме лекарств. В последнее время сформировалась специальная наука — фармакогенетика, которая изучает наследственные причины разной чувствительности людей к лекарствам. Фармакогенетика разрабатывает также мероприятия по профилактике и лечению необычных реакций на лекарства, обусловленных наследственными факторами.

Действие лекарственных средств зависит от многих условий. С одной стороны, от химических, физических, физико-химических свойств самого лекарства, дозы, лекарственной формы и т. п. С другой стороны, эффект зависит от самого организма, его возраста, массы тела, пола, индивидуальной чувствительности, функционального состояния органов и систем. Важное значение в формировании фармакотерапевтического эффекта играет окружающая среда (температура, влажность и т. п.), а также биоритмы.

Химическое строение. Важное значение для фармакологического действия лекарственного вещества имеет его химическое строение. Вещества, близкие по химическому строению, обладают как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы и применяются в качестве снотворных и наркотических средств. Иногда сходные по структуре вещества обладают различными фармакологическими свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в раде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).

Выявление зависимости действия лекарственных веществ от их структуры имеет чрезвычайно важное значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов.

Синтез многих фармакологических препаратов был осуществлен путем подражания химической структуре известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения. Например, подражая структуре кокаина, удалось синтезировать ряд его заменителей, а изучение структуры морфина позволило создать современные синтетические болеутоляющие средства.

В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от пространственного расположения атомов в молекуле относительно друг друга, т. е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул. Различают три вида стереоизомерии: оптическую, геометрическую и конформационную.

Для взаимодействия фармакологического вещества с рецептором клеточной мембраны особенно важно пространственное соответствие между функциональными группами молекулы вещества и функциональными группами макромолекул циторецептора. Это явление называют комплементарностью. Чем больше комплементарность, тем большим сродством обладает лекарственное вещество к соответствующим циторецепторам и тем большей может быть фармакологическая активность вещества. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление левовращающий адреналин значительно активнее правовращающего адреналина. Эти соединения отличаются между собой только пространственным расположением структурных элементов молекулы, что оказалось решающим для их взаимодействия с адренорецепторами.

Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени электролитической диссоциации, летучести, степени измельчения и т. д.

Нерастворимые вещества не оказывают резорбтивного действия на организм, потому что не всасываются в кровь. Например, сульфат бария (нерастворимое соединение), принятый внутрь в виде бариевой кашицы, не оказывает резорбтивного действия на организм и применяется в медицине только в качестве контрастного вещества для рентгеновских исследований желудочно-кишечного тракта. Однако растворимая соль бария, например, хлорид бария, хорошо всасывается слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и может вызвать тяжелое отравление. В этой связи хлорид бария и другие растворимые соли бария применять в лечебной практике категорически запрещается.

Лекарственная форма рассматривается как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, совокупно влияющих на эффективность лекарственного вещества.

На рубеже 50—60-х годов прошлого столетия возникло новое направление в фармации — биофармация, изучающая влияние лекарственной формы и технологии приготовления лекарств на их биологическое действие. Вопросы биофармации подробно рассматриваются в учебнике по технологии лекарств.

Окружающая среда. В повседневной фармакотерапевтической практике пока еще недостаточно внимания уделяется влиянию окружающей среды на развитие фармакологического эффекта. Тем не менее, в ряде случаев эта взаимосвязь может привести к крайне нежелательным последствиям.

Например, назначение атропина в жаркую погоду может способствовать перегреву организма и спровоцировать тепловой удар в результате резкого угнетения потоотделения.

В организме человека и теплокровных животных при значительных отклонениях температуры окружающей среды от зоны комфорта включается ряд защитных реакций, создающих новый фон для действия лекарственных веществ.

Поэтому в период акклиматизации человека к новым условиям окружающей среды реакция организма на тот или иной лекарственный препарат может существенно изменяться.

Чувствительность организма к лекарственным веществам может изменяться под влиянием магнитного поля. С возрастанием энергии и продолжительности действия магнитных полей увеличивается реакция организма на лекарственные вещества.

2. Основные типы взаимодействия лекарственных веществ с организмом

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ — степень летучести и т. д. фармакологический лекарство доза

Дозы и концентрации

В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Фармакологические свойства

АМИНОКИСЛОТЫ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ

АК являются структурными элементами, из которых построены молекулы белков. При гидролизе белков можно получить сложную смесь АК. Так, например, в белковых гидролизатах обнаружено более 20 α-АК.

Аминокислоты – это производные карбоновых кислот, содержащие в молекуле одну или несколько аминогрупп. Общая формула аминокислот:

Нумерация по международной номенклатуре производится цифрами, начиная от углеродного атома карбоксильной группы, по тривиальной номенклатуре – греческими буквами, при этом углеродный атом карбоксильной группы не нумеруется. В зависимости от положения аминогруппы различают α, β, γ, δ, ε – аминокислоты.

Примеры названия аминокислот представлены в таблице:

Химическая структураХимическое название по международной и тривиальной номенклатуре
2 (α) 1 CH3 – CH – COOH │ NH22 – Аминопропановая кислота α – Аминопропиновая кислота
3(β) 2 (α) 1 H2N – CH2 — CH2 — COOH3 – Аминопропановая кислота β – Аминопропиновая кислота
4 (γ) 3(β) 2 (α) 1 H2N – CH2 — CH2 — CH2 – COOH4 – Аминобутановая кислота γ -Аминомасляная килота

Большинство аминокислот содержат асимметрический атом углерода (атом, связанный с четырьмя различными заместителями, обозначается звездочкой), и могут существовать в виде оптических изомеров. Различают аминокислоты D и L ряда на основе проекционной формулы Фишера.

D — изомерL – изомер
COOH │ H – C * –NH2 │ RCOOH │ H2N – C * – H │ R

Фармакологические свойства

Группа ЛС, производных АК алифатического ряда, это большая группа препаратов целенаправленного действия. Характер фармакологического действия этих ЛВ зависит от того, какие физиологические процессы в организме они регулируют, что, в свою очередь, определяется химическим строением и свойствами вещества.

Глутаминовая к-та и γ-аминомасляная к-та (ГАМК, аминалон) содержатся в значительных количествах в ЦНС, в белках серого и белого вещества мозга. Участие их в процессах обмена, в окислительных процессах, в прочесах энергообеспечения функций головного мозга, обезвреживания и удаления из мозга токсических продуктов обмена определяют применение этих веществ в медицинской практике – лечение заболеваний ЦНС.

Метионин – незаменимая АК, необходимая для поддержания роста и азотистого равновесия в организме. Особая роль этой АК связана с наличием в ее составе подвижной метильной группы. Участие метионина в процессе трансметилирования определяет его липотропное действие, то есть способность удалять из печени избыток жира. Отдавая подвижную метильную группу, метионин способствует синтезу холина, недостаток которого и приводит к отложению в печени нейтрального жира. Применяется метионин для лечения и предупреждения заболеваний и токсических поражений печени.

Метилметионинсульфонил хлорид (вит U) – можно рассматривать как активированную форму метионина, он содержит уже 2 подвижных метильных группы. При применении препарата стимулируются процессы заживления повреждений оболочки ЖКТ, что связано со способностью препарата отдавать свои метильные группы, необходимые для процессов синтеза. Применение препарата – язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.

Читать еще:  Реальный прогноз при раке головного мозга

Цистеин – заменимая АК, синтезируемая в организме с использованием метионина. Нарушение процесса синтеза, которое приводит к недостатку цистеина, может привести к нарушению обменных процессов организма. Характерная особенность химической структуры цистеина – наличие сульфгидрильной группы –SH; группа реакционноспособна, может окисляться, образуя продукты, участвующие, как и сам цистеин, в процессах трансаминирования. В определенных условиях может происходить превращение цистеина в цистин, содержащий дисульфидный мостик. Этот процесс обратим и его обратимость играют важную роль в регуляции процессов обмена:

Цистеин участвует в процессах обмена хрусталика глаза и изменения, происходящие при катаракте, связаны с нарушением содержания в хрусталике цистеина. В связи с этим цистеин применяю для задержки развития катаракты и просветления хрусталика при начальных формах катаракты.

Ацетилцистеин – производное цистеина, в котором один атом водорода аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты. Действие препарата также связано с наличием активных сульфгидрильных групп, способных разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшением вязкости слизи. Применяют его при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся повышенноц вязкостью мокроты (муколитическое действие).

К этой же группе веществ относится и тетацин-кальций (кальций-динатриевая соль ЭДТУК). Это комплексное соединение, применяющееся при острых и хронических отравлениях тяжелыми и редкоземельными элементами – кобальтом, ртутью, свинцом, кадмием и др. применение основано на свойстве этих элементов вытеснять из состава комплекса кальций с образованием более прочных соединений.

|следующая лекция ==>
III. Отдел общественного здоровья ЦГЭиОЗ|Общие физические и физ-хим свойства

Дата добавления: 2017-05-18 ; просмотров: 661 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

1.2. Факторы, обусловленные лекарственным веществом.

Источник получения. Лекарственные вещества добывают из природного сырья и продуктов синтетического происхождения. Источниками получения лекарственных веществ являются лекарственные растения, продукты недр земли, органы животных, продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов, продукты синтетического и полусинтетического производства, а также генно-инженерных технологий.

Физические и физико-химические свойства. Физические свойства (агрегатное состояние, степень измельчения или летучести, молекулярная масса, растворимость в воде или липидах, степень диссоциации) определяют характер, силу и скорость действия лекарственного вещества.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОРГАНИЗМА И ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА.

Например, ртути дихлорид имеет отчетливую противомикробное действие, поскольку легко диссоциирует в организме с образованием ионов ртути и хлора. Цинка оксид слабо диссоциирует, поэтому противомикробные свойства его менее выразительные.

Именно от физических свойств вещества зависят не только специфичность фармакологического эффекта, но и лекарственная форма и путь введения ее в организм.

Важное значение имеет растворимость вещества в различных средах. Это свойство обусловлено, с одной стороны, поляризацией молекулы вещества, с другой — природой растворителя. Неполярные соединения хорошо растворимы в неполярных или малополярных растворителях (эфир, этанол, липиды) и плохо растворяются в воде, молекулы которой является четким диполем. Наоборот, полярные соединения хорошо растворимые в воде. Если неполярна соединение способна превращаться в организме на полярную, например путем образования в молекуле ОН — или СООН-групп, она приобретает свойства растворимости в воде. Растворимость вещества улучшается также при йонізації ее в кислой среде желудка (алкалоиды), в щелочной среде кишечника (барбитураты) или в условиях физиологического значения рН крови (алкалоиды).

Фармакологическая активность полярных и неполярных соединений различна. Неполярные вещества хорошо растворяются в липидах и поэтому легко проходят сквозь физиологические барьеры: кожу, слизистую оболочку, гемато-енцефалічний барьер, богатую на липиды клеточную мембрану и др.(например, фенол, формальдегид).

Полярные соединения недостаточно йонізовані, плохо проникают через физиологические барьеры, могут совсем не проникать в кровь через кожу или слизистую оболочку, а введенные непосредственно в кровь — плохо или вообще не поступают в некоторых тканей, например, мозговой. Такие вещества часто имеют меньшую активность и токсичность при резорбтивній действия, чем неполярные соединения.

Такую зависимость можно показать на примере некоторых сердечных гликозидов.

В пищеварительном канале хорошо абсорбируются (всасываются) малополярні липофильные (и соответственно, плохо растворимые в воде) дигитоксин (90-95 %) и дигоксин (50-80 %). Наоборот, плохо абсорбируется (2-5 %) високополярний (водорастворимый) строфантин. Поэтому дигитоксин и дигоксин целесообразно вводить энтерально, а строфантин — парентерально. С растворимостью в воде и липидах связанные, вероятно, также особенности метаболизма и выведения гликозидов. Малополярні липофильные вещества (дигитоксин) преимущественно подвергаются метаболизму (конъюгации) в печени и выводятся с желчью в виде метаболитов, а полярные вещества (строфантин) выделяются почками практически в неизмененном виде.

Летучие вещества, поступающие в легкие во время дыхания, имеют очень короткую действие и, как правило, тем же путем быстро выделяются из организма, почти не претерпев изменений.

Знакомство с особенностями растворимости и других физико-химических свойств лекарственных веществ имеет большое практическое значение для правильного выбора лекарственной формы, пути введения и дозы препарата, а также дает возможность избегать некоторых побочных эффектов, например, кумуляции в случаях заболевания печени и почек.

Химическая структура. Действие лекарственных веществ на организм в значительной степени зависит от их химического строения — наличия функционально активных групп, формы и размера молекул.

Вещества, близкие по химическому строению, имеют, как правило, подобные фармакологические свойства. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы, применяются как снотворные средства и средства для наркоза. Однако одинаковое действие может быть свойственна веществам различного химического строения (например, морфин и промедол). Иногда подобные по структуре вещества имеют разные фармакологические свойства (например, препараты мужских и женских половых гормонов).

Зависимость действия лекарственных веществ от химической структуры имеет чрезвычайно важное значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных средств. Синтез многих средств (например, наркотических анальгетиков — промедола, фентанила, пентазоцина) было осуществлено подражанием (в том числе усложнением или упрощением) химического строения известных лекарственных веществ растительного происхождения (морфина).

Специфическое действие лекарственных веществ зависит прежде всего от характера и последовательности атомов в молекуле, наличия и положения в ней функционально активных радикалов. Замена даже одного атома в молекуле фармакологически активного вещества может повлечь существенные изменения активности. Так, замена одной етильної группы в молекуле новокаинамида на бензольне кольцо значительно увеличивает, а замена обоих метательных групп на изопропильный радикал — снижает протиаритмічну активность препарата.

Фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от их пространственного расположения в молекуле, то есть от пространственной изомерии (стереоізомерії) молекул-оптической, геометрической и конформационное.

Для взаимодействия фармакологического вещества с рецепторами клеточных мембран очень важным является пространственное соответствие функциональных групп молекул вещества функциональным группам макромолекул рецептора, то есть наличие комплементарности. Чем больше комплементарность, тем большее сродство имеет лекарственное вещество с соответствующими рецепторами и тем большей может быть ее фармакологическая активность. Этот факт подтверждается различной активностью стереоізомерів одного и того же вещества. Так, по влиянию на артериальное давление лівообертальний изомер адреналина значительно активнее, чем правообертальний. Эти две молекулы различаются между собой пространственным расположением структурных элементов, что оказалось решающим фактором для их взаимодействия с адренорецепторами.

Фармакологическая активность некоторых соединений может быть связана не только с химическим строением. Например, степень фармакологической активности снотворных и наркотических средств зависит от их родства с определенными рецепторами и от насыщения ими цитоплазмы клеток. Безусловно, свойство этих веществ насыщать цитоплазму зависит от определенных физических свойств (в частности от способности растворяться в системе липид — вода), а последние определяются структурой веществ. Однако в этом случае фармакологическую активность определяют не свойства атомов или их пространственное расположение, а преимущественно соотношение гидрофильных и гидрофобных атомных групп в молекуле вещества.

Доза. Количество лекарственного вещества, выраженная в единицах массы, объема или биологической активности, называют дозой, а степень разведения ее в биологических средах организма или в растворителях — концентрацией. Количество введенной в организм лекарственного вещества является одним из важных факторов, определяющих скорость, характер, силу и продолжительность действия вещества. От дозы зависит концентрация вещества в крови и в межклеточном пространстве, где вещество может вступить в первичную фармакологическую реакцию. Вероятность взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами является тем большей, чем выше концентрация ее вокруг рецепторов. Фармакологический эффект не всегда прямо зависит от концентрации или дозы. Такая зависимость присуща только некоторым веществам. В других случаях наблюдается гипер — или параболическая, а чаще всего — сигмовидная (S-образная) зависимость между дозой и фармакологическим эффектом.

Разнообразие форм зависимости доза-эффект является подтверждением того, что на концентрацию вещества внутри и на поверхности клеток влияет большое количество факторов (рис. 3).

В отдельных случаях, меняя дозу, можно вызвать не только количественные, но и качественные изменения фармакологического эффекта, поскольку фармакологический эффект определяется определенным измерением — диапазоном доз, превышение которого обязательно повлечет за собой появление другого фармакологического эффекта.

Например, фенобарбитал в определенном диапазоне доз имеет снотворный эффект, степень которого (глубина и продолжительность сна) в определенных пределах возрастает с повышением дозы. При дальнейшем увеличении дозы возникает качественно новое состояние — наркоз, глубина его в определенном диапазоне доз также растет. Превышение этого диапазона сопровождается качественно новым эффектом — токсическим или смертельным.

Дозозависимый эффект присущ также для спирта этилового, барбитуратов, производных бензодиазепина и других лекарственных веществ.

Иногда качественное изменение приводит к искажению фармакологического эффекта. Так, если в терапевтических дозах кофеин стимулирует центральную нервную систему, то в высоких дозах, наоборот, подавляет.

В эксперименте на изолированном сердце животных новокаинамид в малых дозах увеличивает сократимость миокарда, средних — не проявляет инотропного эффекта, а при дальнейшем увеличении дозы вызывает токсический отрицательный инотропный эффект.

В медицинской практике различают следующие виды доз: разовую, суточную, курсовую. В свою очередь разовая доза может быть минимальной (пороговой), средним и высшим. Кроме того, в клинической, особенно в экспериментальной, практике большое значение имеют токсические дозы: минимальная токсическая, средняя смертельная — DL5() (dosis letalis), что вызывает за определенный период времени гибель 50 % экспериментальных животных, абсолютно смертельная, что вызывает за определенное время гибель 99 % экспериментальных животных.

Разовая доза (dosis pro dosi) — это количество лекарственного вещества на один прием. Из разовых доз составляется суточная доза (dosis pro die). Иногда указывают дозу на курс лечения — курсовая доза (dosis pro cursu). Это очень важно при применении противомикробных, в частности, химиотерапевтических средств.

Наименьшее количество вещества, вызывающее определенный (начальный) лечебный эффект, обозначают как минимальную (пороговую) (dosis therapeutica minima) — это количество лекарственного вещества, которое вызывает специфический, свойственный для данного препарата эффект.

Чаще всего в практической медицине используют среднюю терапевтическую дозу (dosis therapeutica media), в которой вещества проявляют оптимальную фарма-котерапевтичну действие. Если эффект недостаточен, дозу повышают до высшей терапевтической (dosis therapeutica maxima), которая является разовой предельно допустимой (dosis therapeutica pro dosi maxima). Кроме того, выделяют высшую суточную дозу (dosis pro die maxima). Для ядовитых (Venena, группа А) и сильнодействующих (Негоіса, группа Б) средств высшие разовые и суточные дозы приведены в Фармакопее. Эти дозы не должны быть превышены (кроме особых случаев). В клинике высшие дозы используют редко, поскольку при этом часто возникают токсические эффекты. Доза, которая начинает вызывать токсические явления, называется минимальным токсическим (dosis toxica minima). Количество вещества, вызывающее гибель биологического объекта, называется смертельной, или летальной, дозой (dosis letalis).

Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами называется широтой терапевтического действия (терапевтическим диапазоном) лекарственного вещества. Чем она больше, тем большую терапевтическую ценность имеет лекарственное средство, поскольку облегчается подбор оптимальной дозы для конкретного больного и уменьшается риск развития токсических явлений.

В тех случаях, когда есть необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, первая доза <ударная) должна превышать следующие (поддерживающие).

Читать еще:  Эспумизан для новорожденных инструкция отзывы

Дозу выражают в граммах или долях грамма. Для более точного дозирования количество вещества рассчитывают на 1 кг массы тела (1 мг/кг, 1 мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировке вещества, исходя из площади поверхности тела (на 1м2) или из расчета на год жизни (в детской практике). Для веществ, вводят ингаляционно (например, газообразные или летучие средства, средства для наркоза), главное значение имеет концентрация во вдыхаемой смеси(обозначается в процентах объемной доли). Некоторые лекарственные средства (антибиотики, гормоны и т.д.) принято дозировать в единицах действия (ЕД).

Лекарственная форма. Среди факторов, влияющих на действие лекарственных веществ, определенное значение имеет лекарственная форма, которая создается с помощью различных вспомогательных, корректирующих и формообразующих веществ. Следует учитывать, что эти вещества могут влиять на характер взаимодействия лекарственного средства и организма: вступать в реакцию с лекарственными ингредиентами, изменяя их активность, нарушать процессы транспортировки (абсорбции, всасывание) и распределения действующих веществ в организме и их выведение (элиминацию).

Например, для изготовления глазных мазей в качестве основы чаще всего используют смесь вазелина с ланолином в соотношении 9:1. Вазелин обеспечивает действие лекарственных веществ на поверхности тканей, ланолин способствует их абсорбции. Если использовать только вазелин, лекарственные вещества будут действовать поверхностно, не проникая во внутренние среды глаза. Чистый ланолин, поглощая влагу, может вызвать подсушивания слизистой оболочки глаза.

Иногда лекарственные вещества помещают в капсулы, из которых они медленно высвобождаются, что обеспечивает постепенную и продолжительное терапевтическое действие, а также защищает лекарственное вещество от разрушительного действия хлоро-водородной (соляной) кислоты и ферментов желудка.

Особые лекарственные формы используют, чтобы предотвратить нежелательным эффектам со стороны лекарственного вещества. Например, препараты железа принимают в капсулах или драже с покрытием, чтобы избежать взаимодействия железа с сероводородом в ротовой полости и предотвратить образование сульфида железа и оседанию его на эмали зубов (окрашивание эмали в черный цвет).

Таким образом, лекарственную форму следует рассматривать как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, влияющих на эффективность лекарственного средства.

Зависимость фармакологического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения

Действие ЛС зависит от многих условий. С одной стороны, от химических, физических, физико-химических свойств самого лекарства, дозы, лекарственной формы ит.п. С другой стороны, эффект зависит от самого организма, его возраста, массы тела, пола, индивидуальной чувствительности, функционального состояния органов и систем. Важное значение в формировании фармакотерапевтического эффекта играет окружающая среда (температура, влажность и т.п.), а также биоритмы.

Химическое строение. Важное значение для фармакологического действия лекарственного вещества имеет его химическое строение. Вещества, близкие по химическому строению, обладают, как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение ЦНС и применяются в качестве снотворных и наркотических средств. Иногда сходные по структуре вещества обладают различными фармакологическими свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в ряде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).

Выявление зависимости действия лекарственных веществ от их структуры имеет чрезвычайно важное значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов.

Синтез многих фармакологических препаратов был осуществлен путем подражания химической структуре известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения. Например, подражая структуре кокаина, удалось синтезировать ряд его заменителей, а изучение структуры морфина позволило создать современные синтетические болеутоляющие средства.

В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от пространственного расположения атомов в молекуле относительно друг друга, т.е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул. Различают три вида стереоизомерии: оптическую, геометрическую и кон- формационную.

Для взаимодействия фармакологического вещества с рецептором клеточной мембраны особенно важно пространственное соответствие между функциональными группами молекулы вещества и функциональными группами макромолекул циторецептора. Это явление называют комплементарностью. Чем больше комплементарность, тем большим сродством обладает лекарственное вещество к соответствующим циторецепторам и тем большей может быть фармакологическая активность вещества. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на АД левовращающий адреналин значительно активнее правовращающего адреналина. Эти соединения отличаются между собой только пространственным расположением структурных элементов молекулы, что оказалось решающим для их взаимодействия с адренорецепторами.

Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени электролитической диссоциации, летучести, степени измельчения и т.д.

Нерастворимые вещества не оказывают резорбтивного действия на организм, потому что не всасываются в кровь. Например, сульфат бария (нерастворимое соединение), принятый внутрь в виде бариевой кашицы, не оказывает резорбтивного действия на организм и применяется в медицине только в качестве контрастного вещества для рентгеновских исследований ЖКТ. Однако растворимая соль бария, например хлорид бария, хорошо всасывается слизистой оболочкой ЖКТ и может вызвать тяжелое отравление. В этой связи хлорид бария и другие растворимые соли бария применять в лечебной практике категорически запрещается.

Лекарственная форма рассматривается как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, совокупно влияющих на эффективность лекарственного вещества.

На рубеже 50—60-х годов возникло новое направление в фармации — биофармация, изучающая влияние лекарственной формы и технологии приготовления лекарств на их биологическое действие. Вопросы биофармации подробно рассматриваются в учебнике по технологии лекарств.

Окружающая среда. В повседневной фармакотерапевтической практике пока еще недостаточно внимания уделяется влиянию окружающей среды на развитие фармакологического эффекта. Тем не менее в ряде случаев эта взаимосвязь может привести к крайне нежелательным последствиям. Например, назначение атропина в жаркую погоду может способствовать перегреву организма и спровоцировать тепловой удар в результате резкого угнетения потоотделения.

В организме человека и теплокровных животных при значительных отклонениях температуры окружающей среды от зоны комфорта включается ряд защитных реакций, создающих новый фон для действия лекарственных веществ. Поэтому в период акклиматизации человека к новым условиям окружающей среды реакция организма на тот или иной лекарственный препарат может существенно изменяться.Чувствительность организма к лекарственным веществам может изменяться под влиянием магнитного поля. С возрастанием энергии и продолжительности действия магнитных полей увеличивается реакция организма на лекарственные вещества.

ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При назначении лекарственных средств (ЛС), в зависимости от их свойств и природы происхождения, локализации их действия, могут проявляться различные виды фармакологического действия.
По степени выраженности фармакологического эффекта и клинического его проявления различают основное (главное) и побочное действие ЛС.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Появлению нежелательных побочных реакций при использовании лекарственного средства способствуют:

  1. Неправильно подобранная терапевтическая доза, без учета индивидуальных особенностей пациента, его сопутствующих заболеваний, возраста, веса и роста.
  2. Передозировка лекарственного средства вследствие нарушения режима дозирования, кумуляции или заболевания органов выделения.
  3. Длительное необоснованное лечение.
  4. Резкая (внезапная) отмена препарата, с обострением основного или сопутствующего заболевания.
  5. Прием лекарства без учета взаимодействия его с другими совместно применяемыми ЛС.
  6. Нарушение питания, неправильный образ жизни; употребление наркотиков, алкоголя и курение.

Основное (главное) действие — это фармакологическая активность лекарственного средства, ради которой оно применяется в клинической практике с профилактической или лечебной целью при конкретном заболевании. Например, основное действие Клофелина — гипотензивное, для Морфина характерно обезболивающее действие, Но–шпа — обладает спазмолитическим эффектом. У ацетилсалициловой кислоты в зависимости от показания к применению и дозирования два основных действия — противовоспалительное и антиагрегантное.

В зависимости от пути введения и локализации фармакологических эффектов проявляются другие виды фармакологического действия ЛС.

Резорбтивное действие (лат. resorbere — всасывание, поглощение) развивается после всасывания лекарства в кровь, его распределения и поступления в ткани организма. Лекарства после всасывания распределяются в тканях организма и взаимодействуют с молекулярной мишенью (рецептором, ферментом, ионным каналом) или другим субстратом. В результате такого взаимодействия возникает фармакологический эффект/эффекты. Так действуют многие лекарства — «Снотворные средства», «Опиоидные и неопиоидные анальгетики», «Антигипертензивные ЛС» и др.

Местное действие развивается при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например, с кожей, слизистыми оболочками, с раневой поверхностью. К местному действию также относится реакция тканей (подкожной клетчатки, мышц и др.) на инъекцию лекарств. Местное действие развивается чаще всего при применении раздражающих, местноанестезирующих, вяжущих, прижигающих и др. лекарств. Местным действием обладают антациды — Альмагель, Гевискон форте, Маалокс, которые нейтрализуют соляную кислоту, повышают рН желудка и снижают активность пепсина. Гастропротекторы — Де–нол, Вентер, обладая хелатным действием, создают на поверхности слизистой оболочки защитную пленку и защищают внутренний слой полости желудка от агрессивных повреждающих факторов.

Многие ЛС в зависимости от применяемой лекарственной формы (таблетки, капсулы, драже, растворы и суспензии для внутреннего применения) и пути введения оказывают резорбтивное действие, тогда как при применении этого же лекарства в другой лекарственной форме (мазь, гель, линимент, глазные капли) возникает местное действие. Например, нестероидные противовоспалительные препараты: Диклофенак выпускается не только в таблетках, растворе для в/м введения, которые вызывают резорбтивный эффект, но и для наружного применения в виде 1% геля «Диклоран», 2% мази «Ортофен» или «Диклофенак», в глазных каплях 0,1% раствор «Дикло–Ф», оказывающих местное противовоспалительное действие. При применении суппозиториев под ТН «Наклофен», «Дикловит» возникает как местный, так и резорбтивный эффект. Другой препарат — «Нимесулид» — выпускается в виде таблеток (резорбтивное действие) и геля для наружного применения под ТН «Найз» (местное действие).

Лекарственные средства раздражающего действия развивают эффекты как на месте введения, так и на расстоянии. Эти эффекты обусловлены рефлекторными реакциями и проявляют рефлекторное действие. Возбуждаются чувствительные нервные окончания (интерорецепторы) слизистых оболочек, кожи и подкожных образований, импульсы по афферентным нервным волокнам достигают центральной нервной системы, возбуждают нервные клетки, а далее по эфферентным нервам действие распространяется на орган/органы или на весь организм. Например, при применении местнораздражающих, отвлекающих препаратов — «Горчичников», геля «Горчичного форте» или «Перцового пластыря» и др. Рефлекторное действие может развиваться на расстоянии от места первоначального контакта лекарственного вещества с тканями организма, при участии всех звеньев рефлекторной дуги. Так действуют пары аммиака (нашатырный спирт 10%) при обмороке. При вдыхании раздражаются чувствительные рецепторы оболочки носа, возбуждение распространяется по центростремительным нервам и передается в ЦНС, возбуждаются сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга. Далее импульсы по центробежным нервам достигают легких и сосудов, усиливается вентиляция в легких, повышается артериальное давление и восстанавливается сознание. При этом следует помнить, что большие количества раствора аммиака могут вызвать нежелательные реакции — резкое урежение сокращений сердца и остановку дыхания.

В зависимости от механизма связывания действующих веществ, активных метаболитов с рецепторами или другими «мишенями», действие лекарства может быть прямым, косвенным (вторичным), опосредованным, избирательным (селективным), преимущественным или неизбирательным (неселективным).

Прямое (первичное) действие оказывают препараты, прямо воздействующие на рецепторы. Например: адренергические средства (Адреналин, Сальбутамол) непосредственно стимулируют адренорецепторы, антиадренергические (Пропранолол, Атенолол, Доксазозин) блокируют эти рецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и др. катехоламинов, циркулирующих в крови. Холинергические средства (Пилокарпин, Ацеклидин) стимулируют периферические М–холинорецепторы мембран эффекторных клеток и вызывают такие же эффекты, как и при раздражении вегетативных холинэргических нервов. Антихолинергические средства (Атропин, Пирензепин, Бускопан) блокируют М-холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина.

Косвенное (вторичное) действие возникает, когда лекарственное средство, изменяя функции одного органа, воздействует на другой орган. У больных, страдающих сердечной недостаточностью, часто возникают отеки тканей. Кардиотонические средства, сердечные гликозиды наперстянки (Дигоксин, Целанид) оказывают первичные эффекты, увеличивая силу сердечных сокращений и повышая сердечный выброс. Улучшая кровообращение во всех органах и тканях, сердечные гликозиды усиливают выведение почками жидкости из организма, что приводит к уменьшению венозного застоя и снятию отеков, — эти эффекты являются вторичными.

Непрямое (опосредованное) действие возникает в результате воздействия лекарства на «мишени» через вторичные передатчики (мессенджеры), опосредованно формирующие конкретный фармакологический эффект. Например, симпатолитик «Резерпин» блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина. Уменьшается поступление дофамина в везикулы (лат. vesicular — пузырек), морфологический элемент синапса, наполненный медиатором. Снижается синтез нейротрансмиттера — норадреналина и его высвобождение из пресинаптической мембраны. В постганглионарных симпатических нервных окончаниях истощается депо норадреналина и нарушается передача возбуждения с адренергических нервов на эффекторные клетки; возникает стойкое снижение артериального давления. Антихолинэстеразные средства (Неостигмина метилсульфат, Дистигмина бромид) ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу, препятствуя энзиматическому гидролизу медиатора ацетилхолина. Происходит накопление эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах, что значительно усиливает и удлиняет действие медиатора на мускариночувствительные (М-), никотиночувствительные (Ν-) холинорецепторы.

Читать еще:  Физраствор натрия хлорид универсальное лечебное средство

ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА

Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:

— степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ;

— полиморфизм лекарственных веществ;

— агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов);

— физико-химические свойства (pH, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления);

— поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение, фильность и т.

— степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).

Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма.

Наиболее существенно влияют на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.

Измельчение лекарственных веществ — это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемая фармацевтом при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования. Особенно важно отметить то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в виде различных лекарственных форм.

Например, в таблетках, распавшихся в желудке, величина частиц значительно превосходит размер частиц порошка, вследствие чего и концентрация действующего вещества после приема таблетки ниже, чем после приема порошка. Величина частиц лекарственных средств в микстурах-суспензиях, эмульсиях и линиментах является одной из главных характеристик этих лекарственных форм.

Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных, а затем стероидных препаратов, а также производных фурана, кислоты салициловой, антибиотиков и в настоящее время —

для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, установлено, что при использовании микрони- зированного сульфадиазина его максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при его назначении в виде порошка обычной степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови оказываются на 40 % выше, а общее количество всосавшегося вещества — на 20 % больше. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм.

При уменьшении частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу.

Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размер частиц которого заметно отличается.

Например, А. И. Тенцова установила, что высвобождение сульфаниламидов, преднизолона, гидрокортизона, салициловой кислоты из мазей и их всасывание через кожу находятся в прямой зависимости от размеров частиц. В. М. Грецкий доказал, что стрептоцид, норсульфазол, анестезин, измельченные до 5—18 мкм, всасываются из мазей через кожу кроликов в значительно больших количествах по сравнению с веществами, измельченными до 150—180 мкм.

Однако выбор степени измельчения лекарственного вещества должен быть научно обоснован. Нельзя считать оправданным стремление получить в каждом случае микро- низированный порошок, поскольку в ряде ситуаций резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его из организма или может проявиться нежелательное (токсическое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности пенициллина и эритромицина снижается их проти — вомикробная активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.

Поэтому необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации (АНД) на лекарственные препараты.

Таким образом, лекарственное вещество в лекарственном препарате должно иметь оптимальную степень измельчения, от которой зависит его биодоступность.

Большое влияние на терапевтическую активность лекарственных средств оказывают также полиморфные модификации.

Полиморфизм (от греческих слов «роН» — много, «morphe» — форма) — это способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами.

Известно, что полиморфные модификации образуют многие химические и в том числе лекарственные вещества. Со времени открытия полиморфизма углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних полиморфных модификаций в другие. Как подчеркивается исследователями, химический состав остается неизменным, что и принимается в основном за оценку качества. Обзор работ по исследованию полиморфизма в лекарственных веществах приведен в трудах А. И. Тенцовой, Халеблейна, Буше, Халабала.

Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твердом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенностей молекулярной структуры того или иного вещества. Электронно-микроскопические исследования показали, что лекарственные вещества в большинстве случаев имеют кристаллическое строение вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных

Существует семь кристаллографических систем (син- гоний) — моноклинная, диклинная, тригональная, тетрагональная, гексагональная, ромбическая, кубическая, которые служат для идентификации лекарственных веществ. И. Я. Андроник и Ф. В. Бабилев издали атлас дифракто- грамм кристаллических лекарственных веществ и разработали информационно-поисковую систему для идентификации кристаллических лекарственных веществ по их дифракционным спектрам. Использование атласа и автоматизированной системы поиска позволяют ускорить идентификацию лекарственных веществ.

Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах (например, при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения).

Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций нет специальных названий и их обозначают буквами а, (3 и т. д. или цифрами I, II, III и т. д.

Примеров полиморфных модификаций лекарственных средств множество. Так, встречаются две полиморфные модификации кислоты ацетилсалициловой, одна из которых биологически активней другой в 1,5 раза. У левомицетина четыре полиморфные формы, из них 100 %-ной активностью обладает одна, у фенобарбитала — одиннадцать, у тестостерона — шесть и т. д. Аморфная модификация также отличается по своим свойствам от кристаллической. Например, новобиоцин существует в кристаллической и аморфной модификациях. Аморфная форма растворяется в 10 раз быстрее кристаллической.

Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ исключительно важны в фармацевтической и медицинской практике. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность.

Особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.

Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Лекарственное вещество как дисперсная фаза несомненно взаимодействует с жидкостью, то есть с дисперсионной средой. При этом происходит та или иная химическая реакция, ответственная за изменение биологической активности веществ.

Жидкости классифицируют на полярные, полуполярные и неполярные. В зависимости от химической природы лекарственного вещества и растворителя, энергии взаимодействия в жидких лекарственных формах образуются ионные, молекулярно-дисперсные системы или грубодисперсные взвеси. В процессе приготовления могут наблюдаться экзо- или эндотермические явления, контракция. Все это необходимо учитывать при приготовлении жидких лекарственных форм, научно обосновывая технологические приемы и состав лекарственного препарата.

Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарствен- ного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности.

Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быстрее проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарственные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстрадиола бензоата в масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение трех суток, а при введении его в виде водной взвеси — около трех недель.

Растворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах — от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекарственных препаратах влияет и выбор лекарственной формы. Так, при использовании очень трудно растворимых лекарственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая суспензия. Такие лекарственные вещества лучше всего назначать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией.

Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных препаратов оказывает выбор вспомогательных веществ — солюбилизаторов, сорастворителей, поверхностно-активных препаратов, что в свою очередь может повысить эффективность препарата. Это подтверждает необходимость направленного использования вспомогательных веществ, а также выбора технологического способа получения лекарственных форм.

Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности.

1. С помощью солюбилизации, которая определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе соединений. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью.

2. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, спирт бензиловый, пропилен- гликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.).

3. С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, содержащими электронодонорные заместители — полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.

4. Путем образования солей и комплексов:

а) труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и другие вещества;

б) получение водных растворов йода с помощью легкорастворимых комплексов йода с йодидами щелочных металлов;

в) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинил- пирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество — вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими являются лекарственные препараты.

5. Синтетический путь — введение в структуру молекулы гидрофильных групп: —ОН; —СООН; —СН2—СООН; —СН2ОН. Пример: унитиол.

На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то

что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны.

При всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неиони- зированной форме. Показатель pH влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.

Безводные лекарственные вещества и кристаллогидраты имеют разную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, тео- филлина по сравнению с их кристаллогидратами, а следовательно, и быстрее всасываются.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector